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ADA快讯：棕色脂肪-肥胖防治的潜在靶点来源：第75届美国糖尿病协会年会编译：赛诺菲医学部【报告简介】2015年6月7日上午，由BruceM.Spiegelman，SvenEnerbck和LaurieJ.Goodyear三位教授共同进行了“棕色和米色脂肪对肥胖及机体代谢相关的研究进展”专场报告。
报告主要通过讲述两种不同脂肪细胞在机体产热环节中重要角色，介绍了通过激活棕色脂肪组织信号传导通路，促进白色脂肪棕色化，抵御2型糖尿病和肥胖的可能分子机制，深度揭开棕色脂肪迄今为止神秘的面纱。
棕色脂肪和米色脂肪导语：棕色脂肪（BAT）作为哺乳动物体内主要存在的脂肪之一，可通过产热来维持机体的能量代谢平衡。近年来，人们在白色脂肪（WAT）中发现了一种与BAT一样具有产热功能的所谓“米色脂肪”，这种现象也被认为白色脂肪棕色化。
米色脂肪在能量代谢调控中具有重要作用。
来自哈佛医学院以及Dana-Farber癌症研究所的BruceM.Spiegelman教授介绍到，白色脂肪以储存能量为主，而棕色脂肪则以产生热量的形式消耗能量。因此，这两种脂肪源自于不同的细胞系，并具有不同的代谢功能。
Spiegelman教授进一步解释到，棕色脂肪与骨骼肌来源于同一个干细胞系，白色脂肪和米色脂肪则来源于另一个干细胞系。尽管存在干细胞系来源的不同，棕色和米色脂肪均在产热和温度调节方面起到积极的作用。米色脂肪可以通过一个近来发现的通路-肌酸底物循环-产生热量，并可由寒冷诱导白色脂肪转化而来。Spiegelman教授同时认为，米色脂肪较棕色脂肪肌酸含量高。肌酸的磷酸化和去磷酸化的底物循环过程，可增加能量的消耗并产生热量。如更为熟知的产热路径，一份子肌酸产生的热量大约等于产生12分子的ADP所释放的热量。棕色脂肪逐渐成为降低肥胖的一种潜在机制和目标，从而减少各种疾病，包括糖尿病的风险发生。
关键是认识到随着体重指数增加，年龄相关的2型糖尿病，中风，冠心病，以及各种全因死亡率风险也增加。
激活棕色脂肪活化的信号转导途径导语：白色脂肪棕色化过程中，多种转录因子、蛋白质和分泌的因子参与。棕色脂肪细胞分化调控的具体机制目前尚未完全阐明，但在棕色脂肪细胞分化过程中存在一些关键因子，它们都能激活UCP1基因的表达并促进棕色脂肪细胞的分化和产能。
“激活BAT可能有助于降低肥胖从而增加胰岛素敏感性”，来自瑞典哥德堡大学SvenEnerbck教授说，棕色脂肪细胞可通过β-adrenergic/cAMP/PKA（β肾上腺素能/环磷酸腺苷/蛋白激酶A）信号传导通路来激活。
不同于棕色脂肪，米色脂肪激活因素主要包括：肌肉因子Irisin，钠尿肽（natriureticpeptides），骨形态发生蛋白7（BMP7/8），去甲肾上腺素（norepinephrine），胆汁酸（bileacide），成纤维细胞生长因子（FGF21）及寒冷刺激。
尤其是在寒冷环境下，激活棕色脂肪组织可显著提高血清甘油三酯清除率并增加葡萄糖摄取，Dr.SvenEnerbck教授指出，诱导表达Foxk1和Foxk2具有类似效应。
寒冷刺激可激活Foxk1andFoxk2，从而激活棕色脂肪，这与Foxk1和Foxk2诱导表达具有类似的效果。部分或全部模拟激活棕色脂肪的作用将为肥胖药物治疗提供新靶点。
宾夕法尼亚大学PatrickSeale研究员认为，PRDM16位于棕色脂肪组织基因当中或附近，通过其他转录因子如MED1,与棕色脂肪组织基因相互作用，其表达与棕色脂肪组织生成密切相关。若棕色脂肪失去PRDM16基因，其与白色脂肪几乎无差别。尽管棕色和米色脂肪来源于不同的组织类型，但无论是通过寒冷刺激还是β激动剂激活时，两者的脂肪生成均依赖于PRDM16表达。
Dr.Seale解释说，米色脂肪的PRDM16表达缺失与全身性胰岛素抵抗相关。运动对白色脂肪的影响米色化及代谢适应机制导语：运动作为一种生理性刺激．对机体具有非常重要的影响，是改善糖尿病、心血管疾病和其他代谢疾病的重要手段。有研究表明运动可以促使白色脂肪棕色化，通过促使肌肉PGC-1α过度表达，诱导棕色脂肪组织基因（如UCP1）在白色脂肪中表达，从而提升代谢指数和胰岛素敏感性。运动是激活白色脂肪棕色化的另一个因素。
Joslin糖尿病中心研究者Dr.Goodyear认为，近期研究挑战了运动主要带来肌肉组织获益的传统观念。
目前认为，几乎人体所有组织均可因运动而获益，包括脂肪组织，心脏，大脑，肝脏，胰腺，胰岛β细胞，血管等。在啮齿类动物中，运动锻炼可降低皮下白色脂肪细胞体积和脂肪含量，增加GLUT4，线粒体活动，VEGF和UCP1表达。类似的变化可出现在人类脂肪组织得到运动锻炼后。
事实上，运动锻炼可显著改变人类皮下脂肪组织的超过5000个基因，从而影响新陈代谢，线粒体生物合成，氧化应激及信号传导，跨膜运动及其他功能。运动锻炼还可以通过皮下白色脂肪组织明显改善啮齿类动物和人类的血糖代谢。究竟锻炼的脂肪组织如何改善血糖稳态和组织摄取目前尚不清楚。但通过移植经锻炼的脂肪组织至非运动啮齿类动物中，亦可带来同等的糖耐量改善。
“我们相信白色脂肪细胞分泌的细胞因子可以改善糖耐量”Goodyear教授说，“运动锻炼可改变超过250个基因表达，这些基因可编码皮下白色脂肪组织分泌的蛋白。我们期望能发现由运动诱导的新型蛋白质。”
(June8，2015BrowningofAdiposeTissue—What’sNew.BruceM.Spiegelman,PhD/SvenEnerbck,MD,PhD/LaurieJ.Goodyear,PhD)
