Simone
一、广谱抗菌素 广谱抗生素是指抗菌谱比较宽的药物,简单说就是能够抵抗大部分细菌的药物,还有一种就是窄谱抗生素了,它是专门杀灭某一种或一类细菌的药物。
广谱抗生素主要是用在致病菌还未知,但需要杀菌的时候,当明确致病菌的时候,就要用窄谱抗生素特异性的杀菌了。
抗生素使用过量都对机体不利的,应该在医生指导下适量用药,不能自己随便吃的。
抗生素类药品是临床中使用最为广泛的药品之一,在治疗感染性疾病方面发挥着极其重要的作用,其质量的优劣直接关系着该类药品在临床上使用的安全和有效。
随着科学技术的不断发展,现代分析技术和仪器的应用以及抗生素质量分析工作者的不断努力,近年来我国在抗生素质量分析研究方面取得了许多新的进展,促进了我国现有抗生素的质量提高和新抗生素的研制。
本文主要结合中国药典2005年版中收载的抗生素品种的特点,以及国外在新药质量研究中的新动态,提出国内抗生素研发存在的几个误区,并对抗生素分析方法的新动态做简要介绍。
二、广谱抗生素有哪些 世界上生产的抗生素已达200多种,作为饲料添加剂的有60多种。
Swan(1968)将抗生素分为治疗用抗生素和饲料用抗生素两类。
这一划分主要是考虑人 类的安全、药物的残留和交叉抗药性。
依其化学结构,抗生素可分为以下几类: 1.多肽类 此类抗生素吸收差、排泄快、无残留、毒性小、不易产生抗药性,不易与人用抗生素发生交叉耐药性。
属于此类抗生素的主要有杆菌肽锌、黏杆菌素、维吉尼亚霉素、硫肽霉素、持久霉素、恩拉霉素和阿伏霉素等。
2.四环素类 四环素类抗生素是四环素、土霉素和金霉素等抗生素的总称,均由链霉菌发酵产生。
四环素类抗生素为广谱抗生素,对畜禽呼吸系统疾病和家畜的细菌性腹泻非常有效,连续低浓度投药有好的促生长效果,而且还能促进产蛋和增加泌乳量。
但因四环素类抗生素属人畜共用抗生素,易产生抗药性。
欧洲已禁止该类抗生素作为促生长抗生素应用,美国和日本仍在使用金霉素和土霉素季按盐,我国仍大量使用土霉素钙盐。
3.大环内酯类 此类抗生素类是利用放线菌或小单孢菌产生的具有大环内酯环的抗生素的总称,因含有氨基糖而呈碱性。
该类抗生素对革兰氏阳性菌,一些革兰氏阴性菌,耐青霉素的葡萄球菌,支原体都有抑制作用。
同类中不同的产品生物活性有很大差别,如十六环大环内酯类抗生素生物活性最强,对多种耐药细菌有抗药活性。
此类抗生素主要从肠道中吸收,能产生交叉耐药性,主要包括泰乐菌素、北里霉素、红霉素、螺旋霉素。
4.含磷多糖类 此类抗生素对革兰氏阳性菌的耐药菌株特别有效,因其分子量大,不易被消化吸收、排泄快,在欧美广泛使用。
常用的有黄霉素和大碳霉素。
5.聚醚类抗生类 此类抗生素分子含有众多的环状醚键,显酸性,具有亲脂性,不溶于水,可溶于有机溶剂,成盐后的溶解性也相似。
聚醚类抗生素抗菌谱广,具有离子运输的作用,它既是很好的促生长剂,又是有效的抗球虫剂。
在动物消化道内几乎不被吸收,无残留。
常用的有莫能菌素、盐霉素、拉沙里霉素和马杜霉素。
6.氨基苷类 氨基苷类抗生素是分子中含有一个环已醇的配基,以糖苷键或与氨基糖相结合(有的与中性糖结合)的化合物,也称氨基环醇类抗生素。
此类抗生素用饲料有两种完全不同的作用,一种是抗菌性抗生素如新霉素,状观霉素和安普霉素;一种是驱线虫性抗生素,如越霉素A和潮霉素B。
尽管作用不同,但此类抗生素有一个共同点,即在肠道内不易被吸收。
7.化学合成类 此类抗生素由于副作用大,正被逐渐淘汰。
三、广谱抗生素的危害 抗生素不是万能的,长期大量使用广谱抗生素,会带来许多危害: 1、耐药性近年来,由于广谱抗生素的大量应用,出现了大量的耐药菌株和变异菌株,致使抗生素的选用越来越高级,用量越来越大,增加了患者的负担。
2、副反应由于抗生素的长期大量应用,副作用也随之增多。
如大剂量静滴青霉素可引起肌肉痉挛,甚至发生抽搐、错迷等青霉素脑病的表现;链霉素大量使用可见头晕、头痛及耳鸣、恶心,甚至可造成肾功能不全。
3、菌群失调正常情况下,人体肠道内有多种细菌组成的正常菌群。
当长期大剂量应用广谱抗生素时,正常菌群被抑制或杀灭,耐药菌株不仅生存下来,而且由于失去了正常菌群对它的拮抗的制约,乘机大量繁殖,出现伪膜性肠炎等严重的菌群失调症状。
四、广谱抗生素研究的几个不足 销售到停止生产的整个生命周期中,关于药品质量风险的估计、控制、交流、和评价的系统过程,主要是通过失败事件对质量影响,风险分析和关键控制点(HACCP)的确定、风险分级、统计分析等基于科学和实践的方法和手段把质量风险管理整合到药品生产和药品管理的过程中,以便一个事件发生后药品管理者与生产者具有共识和一致的意见和决定。
药品管理部门对药典的互认是为了推进和加速已协调完毕的检测方法和辅料,特别是与Q6A有关的指导原则在各地区的执行,于2003年11月由ICH指导委员会新成立的Q4B专家工作小组(EWG),其任务是制定药品管理部门如何接受已协调好的药典中有关内容的适宜的程序的指导原则。
生产工艺变动对生物技术产品/生物制品的可比性(Q5E)是2004年11月形成的有关生物技术产品的原料或制剂的生产工艺改变前后对生物技术产品/生物制品质量可比性的评价原则,目的是为生产工艺的改变对于药品的质量有无产生不良影响提供有关的技术证明。
三、广谱抗生素研究的几个不足随着我国市场经济的深入发展和药物研发能力的不断提高,每年向国家食品药品监督管理局申报的抗生素新品种的数量始终保持在较高的水平上,一方面为感染性疾病的治疗提供了较多的手段,但另一方面,在经济效益的驱动下,我国新抗生素研发方面还存在以下几个误区: (1)抗生素复方制剂的合理性有待进一步研究a)磺胺增效剂――甲氧苄嘧啶(TMP)与非磺胺类抗生素组方磺胺类药物主要抑制了细菌的二氢叶酸(DHFA)的合成,而TMP则抑制了二氢叶酸还原酶(DHFR)的活性,进一步阻止了四氢叶酸(THFA)的合成,由于两者从不同途径同时阻断了细菌的叶酸代谢系统,故TMP起到了磺胺增效作用。
但我国在抗生素复方制剂的研发过程中,把TMP作为万能抗菌增效剂,出现了TMP加头孢氨苄、TMP加四环素、TMP加庆大霉素、甚至TMP加黄连素等不合理的复方制剂。
b)β内酰胺类酶抑制剂,如克拉维酸钾、舒巴坦钠和三唑巴坦钠,与各种头孢菌素的复方制剂不宜随意组合,应从各种头孢菌素固有抗菌谱及半衰期与酶抑制剂的半衰期、毒性大小和两者的最佳配比去考虑组方的合理性。
但现在有的研究单位却在开发各种头孢菌素与β内酰胺类酶抑制剂的复方制剂如:头孢呋辛钠与舒巴坦钠、头孢曲松钠与三唑巴坦钠或舒巴坦钠,未从抗菌谱和两者的半衰期的差别予以全面考虑,这种组方不应提倡。
(2)含各种氟喹诺酮类抗生素的大输液不宜大量开发,应考虑各种"沙星"的稳定性和溶解度喹诺酮类抗生素自20世纪80年代开始在临床应用以来,由于其抗菌谱广、抗菌作用强,目前已成为临床上最常用的抗感染药物。
但该类抗生素对光不稳定,在光照下,易分解,并产生多种光降解产物,抗菌活性下降[5～7]。
司帕沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星经紫外光照射30、60、90、120min后,发现洛美沙星降解十分迅速,不仅紫外吸收光谱发生变化,而且用HPLC色谱法证实有多种降解物产生。
但目前我国有的研究和生产单位却在研制各种喹诺酮类抗生素的大输液和小针剂,如:诺氟沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、司帕沙星、依诺沙星等基本上都制成了它们加氯化钠和/或葡萄糖的注射液,这种现象是不宜提倡的。
(3)注射用阿奇霉素的各种盐不宜随意开发国外经过反复比较、研究后,确定注射用阿奇霉素为枸橼酸阿奇霉素的盐,但在我国,目前除了枸橼酸阿奇霉素外,还生产了磷酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、葡萄糖酸阿奇霉素、富马酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素等注射用阿奇霉素,尚未经过严格的长期稳定性研究和对有关物质的考察,仅仅从品种的多样性和经济效益的考虑,这种现象实际上是抗生素研发的一个误区。
(4)新研制和引进的品种仅根据中国市场有无,而不依据临床需要,即行研制或引进如头孢噻吩,曾命名为"头孢I号";
头孢西酮,是国内外药典均未收载的70年代的品种,但有些研发单位没有考察临床的实际需要,为了获得经济效益,仅仅根据中国药品市场上的有无,便予以开发或代理进口,实属不妥。
(5)抗生素与包装材料相容性没有引起足够的重视《药品管理法规定》:"药品包装必须适合药品质量的要求,方便贮存、运输和医疗使用","直接接触药品的容器和包装材料必须符合药用要求"。
但目前我国药品研制和生产企业开发新抗生素的重点一直放在药品本身的制备和加工,对直接接触药品的容器和包装材料却未予以足够重视。
国内曾发生抗生素类药品因包装材料(玻璃、塑料、橡胶、铝塑包装)选用不当而造成药品渗出、泄漏、潮解,甚至有的包装材料与药品发生化学反应而使药品变质,如头孢氨苄、注射用头孢唑林钠,头孢曲松钠等都因包装材料的问题导致了产品不合格的质量事件。
因此,在研发和设计药品最终产品时,必须进行药品与直接接触的包装材料相容性的详细研究,以保证内装药品的质量。
在抗生素与包装材料相容性研究中,应充分考虑以下几个方面: a)研究被包装的抗生素的理化特性,包括对温度、湿度、氧气、光照的稳定性、耐受性以及对湿度、温度的时效反应等,从而为包装材料的科学选择提供依据。
对于易吸潮或易氧化的药品,应避免使用塑料瓶包装。
b)充分了解包装材料的理化特性,包括通透性、密封性和柔软性同时还要掌握包装材料的化学组成以及对温度、湿度、氧气、光照的稳定性。
c)获取流通环境的温度、湿度、光照强度、运输状况等较详细的资料,以保护药品在流通过程中能承受压缩、振动等的影响。
d)把包装后的抗生素在充分接触包装材料的情况下按照加速试验的条件进行长期稳定性和相容性研究,获取包装材料对抗生素质量的影响。
