Simone
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻断剂（ARB）主要用于治疗高血压，也可用于心衰和慢性肾病（CKD）等疾病的治疗，且独立于其对血压的影响。
近日， Cleve Clin J Med杂志发表的综述对ACEI和ARB的适应证进行了阐述，并对其肾功能下降和高钾血症等不良反应的治疗提出了建议。
要点
1. ACEI和ARB可通过降低肾小球内压，降低肾小球的滤过作用来减少蛋白尿。
2. ACEI和ARB通常可导致血钾水平升高，降低肾小球滤过率（GFR）。
因此，检查血钾、血肌酐以及GFR水平非常必要。
3. 尽管使用ACEI和ARB有较多获益，但出于对高钾血症和血清肌酐升高等不良反应的担忧，已导致其处方率明显降低，而且在可能获得最大获益的患者中这些药物的使用不足。
ACEI和ARB
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）可在肾小球入球小动脉灌注不足、远曲小管钠转运减少或交感神经活动增强刺激肾脏肾小球旁体产生肾素时被激活，如图1。
这可导致钠潴留和钾排泄等一系列反应，从而增加血压。
ACEI可通过抑制血管紧张素I向血管紧张素II转化，导致出球小动脉的血管舒张，血压下降。
另外，ACEI还可导致缓激肽升高，其与血压降低、血管扩张等相关，但也与咳嗽、血管性水肿等潜在副作用有关。
ARB可作为不耐受ACEI患者的替代药物，但ARB仅可阻断AT1受体，从而抑制平滑肌的血管收缩活性。
另外，ARB还可提高肾素、血管紧张素I和血管紧张素II的水平。
ACEI或ARB单药使用可降低血压和蛋白尿，延缓肾脏疾病的进展，改善心衰、糖尿病或心梗患者的预后。
虽然ACEI和ARB联合使用时较单药治疗更能降低血压和蛋白尿，但与高血钾等并发症的发生率更高相关。
高钾血症的危险因素
ACEI和ARB可提高钾水平，尤其是在联合使用时。
高钾血症的其他危险因素如下，其中有些情况也为ACEI和ARB的适应证。
➤肾功能不全；
➤心衰；
➤糖尿病；
➤高血压；
➤低醛固酮血症（包括4型肾小管性酸中毒）；
➤阿狄森氏病；
➤高龄；
➤低体质指数（BMI）；
➤因溶血、横纹肌溶解、胰岛素缺乏、乳酸性酸中毒或消化道出血导致的内源性钾负荷；
➤因饮食或血液制品导致的外源性钾负荷；
➤其他药物，如沙库必曲/缬沙坦、醛固酮拮抗剂、盐皮质激素受体拮抗剂、保钾利尿剂、β肾上腺素能拮抗剂、非甾体类抗炎药、肝素、环孢素、甲氧苄啶、地高辛。
低钾血症和高钾血症均与死亡率较高相关，但在心衰患者中，ACEI/ARB及盐皮质激素受体拮抗剂的获益大于高钾血症风险。
ACEI/ARB和肾功能
在起始使用ACEI或ARB治疗时，血肌酐的水平往往会升高，尤其是在CKD患者中。这或为ACEI和ARB应用中的另一个问题，尽管某些研究表明，肌酐的急性升高或表明药物在保护肾功能。
有研究（122363例）认为，起始治疗后血肌酐升高≥30%的患者心肾功能预后更差，终末期肾病、心梗、心衰和死亡的发生率更高。目前正在进行的STOP-ACEI试验或提供有价值的数据，我们拭目以待。
ACEI/ARB是否需要进行监测？
根据既往研究数据，接受ACEI/ARB治疗的患者应进行密切和定期的监测。然而，在临床实践中的监测往往不严格。2017年开展的一项研究发现，在起始ACEI/ARB并停止使用后，仅＜10%的患者被推荐在起始药物后2周内进行随访。
大多数肌酐升高≥30%或血钾水平＞6.0 mmol/L的患者继续进行治疗。在并发症风险较高的患者中，也没有证据表明要加强监测。
对于ACEI和ARB，指南有什么建议？
1. ACEI和ARB在CKD和高血压中的作用
不同组织发表的指南，对降压目标有不同的推荐。2017年ACC/AHA联合发表的指南建议，不考虑蛋白尿水平和是否有糖尿病，所有患者的目标血压应为≤130/80 mmHg。
在高龄患者中，在确定合适的目标前，需考虑低血压、跌倒等风险。
一般来讲，如果患者有糖尿病、1-3期CKD或蛋白尿，则建议使用RAAS抑制剂。
例如，指南建议伴有蛋白尿的糖尿病患者使用RAAS抑制剂。
目前，没有一部指南推荐常规进行ACEI和ARB联合用药。
2. ACEI和ARB在心衰中的作用
鉴于已知的心血管发病率和死亡率获益，2017 ACC/AHA/HFSA心衰管理指南推荐，C期（症状性）心衰患者可以使用ACEI/ARB，以降低射血分数。
ESC推荐，症状性心衰患者及无症状的左室收缩功能障碍患者，可使用ACEI，来降低射血分数。
对于稳定型冠心病患者，即使左心室功能正常，也应考虑使用ACEI。
对于不能耐受ACEI的患者，应使用ARB作为替代药物。
由于联合使用时肾功能损害和高钾血症风险增加，因此应避免ACEI和ARB联合用药，但在心衰和射血分数降低的患者（其他治疗方法不合适）中也可考虑。
这些患者包括服用β受体阻滞剂但不耐受盐皮质激素受体拮抗剂（如螺内酯）的患者。患者可在密切监测下进行联合治疗。
3. 开始ACEI或ARB治疗
在使用ACEI或ARB时，应建议密切监测血钾水平。
高血钾风险较高的患者包括高龄患者、服用其他与高钾血症相关的药物者及糖尿病患者，这是因为他们患肾血管疾病的风险较高。
在高危患者、基线血钾水平＞5.0 mmol/L、肾前性急性肾损伤高风险患者、已知肾功能不全，以及既往服用这类药物出现肾功能恶化的患者中，开始使用ACEI或ARB治疗时应尤为谨慎。
在起始治疗前，应确保患者的容量充足，并测量基线血清电解质和肌酐水平。
ACC/AHA/HFSA指南建议，在起用ACEI/ARB前，应从低剂量开始，缓慢向上滴定。
如果不能耐受最大剂量，则应维持较低的剂量。
ESC指南建议，除外住院患者，否则应至少2周增加一次剂量。在起始治疗后7-14天、任何剂量滴定后，以及之后每4个月进行一次血液检测。
指南普遍认为，肌酐升高30%，eGFR降低25%是可以接受的，但需进行定期监测，尤其是在高危患者中。
4. 如果治疗期间血钾或肌酐升高怎么办？
如果患者在治疗期间出现高钾血症或肾功能显著下降，应首先针对促进因素进行处理。
若仍未改善，则应降低ACEI/ARB的剂量（50%），并在1-2周内重复检测。
如果仍未恢复至可接受水平，则建议进一步降低剂量或停止用药。
（1）饮食建议
对于考虑应用RAAS抑制剂或血钾水平＞4.5 mmol/L且需增加药物剂量的所有CKD患者，均建议控制饮食。
对于合并CKD的高血压患者，应采取低钾饮食。
饮食的控制目标为钾摄入量＜50 mmol/天或75 mmol/天，钠摄入量＜60 mmol/天。
（2）药物推荐
如果基线血钾水平高于5.0 mmol/L，则应检查患者使用的药物。考虑停用保钾类药物、地高辛、甲氧苄胺嘧啶和非甾体抗炎药。还可以考虑使用非保钾利尿剂和碳酸氢钠来降低钾含量。在药物更换后，2周内再次进行血液检查。
（3）不启用或不增加RAAS抑制剂剂量
如果钾水平升高，则在采取措施降低血钾水平前，不应启用RAAS抑制剂或不增加其剂量。
（4） 肾移植受者
在肾移植受者中，RAAS抑制剂通常被优先用于治疗伴有蛋白尿或心血管疾病的高血压患者，但患者同时使用免疫抑制剂（如他克莫司、环孢素）时，高血钾风险升高。
（5） 监测肾功能和血钾水平
英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南建议，缺血性心脏病患者在起始RAAS抑制剂后1-2周，应进行基线肾功能监测，随后进行重复血液监测。
在慢性心衰患者中起始RAAS抑制剂时，亦给出了相似的建议，并且强调在每次剂量增加后进行监测。AHA建议肾功能不全或血钾＞5.0 mmol/L的患者谨慎使用。
（6） Sick day rules
在起始RAAS前，NICE鼓励医生与患者讨论“Sick day rules”。这或意味着患者应该被建议停止服用有肾毒性类药物，包括不处方非甾体类抗炎药，不使患者处于潜在疾病或脱水状态，如腹泻和呕吐。
然而，很少有证据表明这一建议能真正降低急性肾损伤的发生率。
（7）降钾类药物
有证据支持使用降钾类药物来治疗高钾血症。
新型化合物patiromer和锆环状硅酸钠（sodium zirconium cyclosilicate）等可在胃肠道内与钾结合，促进其通过粪便排出体外。
Meaney等人对现有2期和3期试验进行的系统回顾和荟萃分析显示，这些药物可降低血钾水平0.70mmol/L。这些新型药物或在因伴高钾血症而无法使用RAAS抑制剂的CKD和心衰等疾病中发挥重要作用。
