Simone
贾茹徐建明神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasms，NENs）是一类非常复杂的疾病——全身所有内分泌细胞相关的肿瘤均可归在其中，故该疾病可以发生在身体的任何部位，也可以转移至任何部位。由于大部分NENs的生长是相对惰性的，早在1907年这类肿瘤就被命名为“类癌”，其中大部分NENs的生长是相对惰性的，但也有少部分发展十分迅速。目前研究最为透彻、治疗最为多样的即胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreaticneuroendocrineneoplasms，GEP-NENs），也是本专题的主题。GEP-NENs主要发生在消化道或胰腺，能产生5-羟色胺代谢产物或多肽类激素，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素或促肾上腺皮质激素等。可分为功能性和无功能性，其中分泌的激素能引起临床症状及综合征的肿瘤一般认为是功能性的；在血和尿液中检测到胰多肽（pancreaticpolypeptide，PP）等激素水平升高却无相关症状，或存在肿瘤压迫引起相关症状的肿瘤认为是无功能性的，大部分GEN-NENs都是无功能性的。这类疾病变幻莫测，异质性极强，与其他肿瘤大相径庭，而与消化内科或内分泌科的常见疾病更是相去甚远，处于多个学科的中间灰色地带。为了更好的理解该疾病，现总结其特征如下：
1、分类复杂：最早根据胚胎时期的不同起源将NENs按前中后肠进行分类：其中前肠包括：肺、胰腺、胃、十二指肠、近端空肠；中肠包括：远端空肠、回肠、盲肠、阑尾；后肠包括：结直肠。根据不同原发灶，GEP-NENs可以分为胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasms，pNENs）和胃肠神经内分泌肿瘤（gastrointestinalneuroendocrineneoplasms，GI-NENs），而GI-NENs再根据不同的原发部位进行命名。由于不同部位的肿瘤所表现出来的特征各不相同，目前更加推荐以具体的原发灶进行分类。另外，胃NENs临床上可分为4个亚型：1型与A型萎缩性胃炎相关，2型与胃泌素瘤/MEN-1相关，3型为散发型，4型为低分化的神经内分泌癌及腺混合神经内分泌瘤（MANEC）。1型2型均与高胃泌素血症相关，但1型患者表现为胃酸缺乏及萎缩性胃炎，而2型则表现为胃酸分泌过多。2010版病理分级通过Ki-67及核分裂象将NENs分为G1/G2/G3。G1/G2称之为神经内分泌瘤（neuroendocrinetumors，NETs）；而G3称之为神经内分泌癌（neuroendocrinecancer，NECs）。需要说明的是，分级只是细胞增殖活性的差异，与其恶性程度不完全对等。Ki-67是pNENs明确的预后因素，而对于GI-NENs则不然。虽然目前对于G1/G2的分界点仍存在许多争议，但G1/G2总体相对生长较为缓慢，在治疗决策上没有明确的差异。医生应当根据患者的肿瘤负荷、肿瘤生长速度、患者一般状况甚至治疗意愿等因素决定治疗。NECs中存在分化程度的差异，分化差的NECs恶性程度及生存期与对应的癌类似。而分化好的NECs应当如何治疗，目前尚无定论，这部分患者在2013年我国病理共识中被称作“高增殖活性的NET”。
2、分泌激素多种多样：如前所述，根据肿瘤分泌的激素是否产生症状，可将GEP-NENs分为有功能性和无功能性。GI-NENs的症状主要为类癌综合征以及上述1型及2型胃NETs的相关表现。功能性pNETs可以分泌多种不同的激素，常见的有胰岛素及胃泌素（见表1）。胰岛素瘤的患者通常表现为低血糖，另外功能性的pNETs还会分泌如胰高糖素导致糖尿病、促肾上腺皮质激素导致库欣综合征等，这部分患者大多首诊于内分泌科；而对于胃泌素瘤，患者由于胃泌素水平升高，导致难治性胃痛、腹泻、消化道溃疡等症状，则长期在消化内科诊治。所以如果内分泌科以及消化内科医生对这种疾病能有更加深刻的认识，将帮助更多的功能性，尤其是早期、未出现转移的GEP-NENs的患者尽早明确诊断，从而接受对症的治疗。表1功能性pNETs分泌的激素及相应症状功能性pNETs分泌激素相应症状胰岛素瘤胰岛素反复发作的低血糖，低血糖综合征胃泌素瘤胃泌素难治性消化道溃疡、上腹部疼痛、腹泻等卓艾综合征胰高糖素瘤胰高血糖素游走性坏死性红斑、糖耐量受损、体重下降生长抑素瘤生长抑素糖尿病、胆石症、脂肪泻VIP瘤VIP(血管活性肠肽)水样泻、低钾血症、脱水，VernerMorrison综合征ACTH瘤ACTH库欣综合征
3、生长缓慢：GEP-NETs的患者生存时间相对较长（见表2）——局限期的患者，手术切除可使患者达到长期的无瘤生存，而即使出现了远处转移，也有部分患者（例如原发于小肠）的中位生存时间达到近5年。所以对于局限性GEP-NETs甚至出现远处转移的患者均应考虑是否有手术机会，尽量达到根治的目的，最大限度的降低患者的肿瘤负荷，从而延长患者的生存时间。表2不同部位NENs的中位生存时间按原发灶分类按胚胎起源分类中位生存时间（月）局限期局部晚期晚期pNENs前肠1367724GI-NENs胃1547113十二指肠10710157小肠11110556中肠阑尾36036027结肠后肠261365直肠2909022
4、检测手段特殊、影像学特点鲜明：化验检查中灵敏度和特异性最高的是血清嗜铬粒蛋白（chromograninA，CgA），主要用于协助诊断，判断疗效和预后。除此外，CgB以及NSE都是可选的肿瘤标志物。对于有症状的患者，也可检测相关的激素水平。影像学检查中有NENs特异的生长抑素受体显像（SRS）及68GaPET-CT的功能成像，这些检测手段的共同特点是将同位素标记在生长抑素受体上，对于分化良好的NETs，比普通18F标记的PET-CT有更高的灵敏度。其中68GaPET-CT的灵敏度更高，有助于发现较为隐匿的病灶。由此我们看出，GEP-NENs的异质性极高，首先明确诊断就需要多个科室的通力协作——内分泌科根据临床表现及实验室检查明确高分泌的激素、消化科测定胃酸分泌情况及内镜检查及活检、肿瘤科及影像/核医学科通过完善奥曲肽扫描、68GaPET-CT等特异性检查协助诊断及寻找原发灶。而当诊断明确之后治疗同样是需要多学科进行的：由于这类肿瘤生长相对缓慢，肿瘤科医生应当对这类疾病的生物学行为有整体的把握，尤其是转移性GEP-NENs。外科治疗对于根治性及姑息性手术、手术前后特殊并发症的处理上有其特殊的原则，在外科治疗版块会有详细的说明。另外，由于GEP-NENs中相当一部分肝转移瘤的血供十分丰富，使得NENs肝转移成为除肝细胞肝癌外介入治疗疗效最好的瘤肿。而例如肽受体介导的靶向放射性核素治疗（PRRT）等治疗，在国外已经得到广泛应用，还需要我国的核医学专家进行积极探索。综上所述，神经内分泌肿瘤之所以发展缓慢，很重要的一个原因就是由于多学科讨论的机制尚不完善，各科医生对该疾病的认识不够。所以完善的多学科讨论不仅可以促进患者得到最全面，最佳的治疗，另外也有助于推动各科医生对该疾病的认识和了解，从而最大程度上减少对该疾病的误诊误治，使得NENs患者可以得到最大的获益。
