Simone
整理 / @小小&不器
编辑 /@Jingyu
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当下新冠肺炎疫情仍旧严峻，对于特效药物的需求十分迫切。可是，现有的药物对新冠肺炎作用有限，新开发的药物则需要一段很长的试验阶段。而同情用药，能够在一定程度上为患者提供更多的选择，尤其是针对新型疾病。
目前欧盟、日本等地区已经建立同情用药制度，中国新《药品管理法》也将同情用药制度纳入其中。那么，什么是同情用药？美国FDA如何对同情用药进行监管和实施，对国内有什么启发意义？
杜新博士，FDA CMC审评专家、
Evergreen Therapeutics CEO、同写意法规俱乐部秘书长
为什么会出现同情用药？
如果一个或多个患者，遇到立刻威胁生命的状况或严重疾病，且没有可比或更好的替代疗法，医疗机构就有可能会采用同情用药。
药物同情使用（Compassionate use），又称扩大使用（Expanded access）或批准前使用（Pre-approval access），即尚处于研究阶段药物在临床试验外给予患有严重或威胁生命疾病的患者使用。同情使用药品涉及广泛的治疗领域，包括 HIV/AIDS、其他感染性疾病、癌症、罕见病以及心血管疾病 等。
同情用药给患者提供了一条使用在研药物的新路径， 正常情况下，药物只有被批准后才能用于治疗患者，所以同情用药又叫做“批准前使用”（Pre-approval use）。不过目前，FDA已经用“扩大使用”（Expanded access）取代了前述两种说法。同情用药这个表述可更形象地表达该用药方式的目的。
需要注意的是，虽然同样是处于未批准上市阶段，IND（Investigational New Drug）的目的是主要是收集新药的安全性和有效性信息，并用于新药申报。而 同情用药，则是为了解决患者急难病情，拯救生命。 这二者有相似之处，但同时也有本质的不同。
美国的药物同情使用制度起源与法律依据
在美国的法律法规中，“同情使用”称为“扩大使用”（Expanded use）。该制度始于20世纪70年代初期，允许在治疗严重、威胁生命的疾病时使用研究用药物。1987年，美国食品药品管理局（FDA）正式建立治疗性IND机制，若某药物已完成临床试验，则可以申请治疗性IND。1997年《食品药品管理现代化法案》（FDAMA）对《联邦食品药品化妆品法》（FDC&A）修订，规定了扩大使用的三种情形，即紧急情况扩大使用、单个患者同情使用、治疗性IND申请。
严重疾病或状况的患者希望通过扩大使用途径获得尚处研究阶段的药物的诊断、监测和治疗，应满足下列条件：患者和处方医生均希望参加扩大使用；没有合适或满意的替代疗法；使用药物的预期风险不高于疾病或状况的预期风险；FDA确认在特定情况下使用有充分的风险获益证据；不会影响支持上市许可的临床试验；发起人或者研究者提交符合法律规定的研究用药物的临床方案；患者无法获得其他研究用药物或者参加临床试验。
2016年12月，《21世纪治愈法案》对扩大使用/同情使用增加了新的规定，要求药物的制造商在网站公开发布同情使用药物计划，以便促进病危或急需治疗的患者参加同情使用，但只有符合标准的患者允许加入计划。
何种情况可以使用同情用药？
既然同情用药是一种 药物在被批准之前或者在被批准之外使用 ，为保证安全合规，就需要对此进行监管。
FDA对同情用药进行了四方面的限制：
立即威胁生命的疾病或严重疾病且没有可比或令人满意的替代疗法可供选择；
有足够的证据表明该药物是安全的，并且有初步临床证据证明该药物的有效性；
收益高于风险；
对临床试验无影响。
同情用药虽然是在未批准的药物中进行选择，但并非所有的临床药物都可以进入备选，同情用药应该能够拥有足够的安全性和有效性等临床信息作为证据。同情用药后潜在收益需要大于风险。最后，因为IND是为了收集相关信息用以支持药物申报上市，所以同情用药不能影响IND临床试验本身。
那么，谁可以要求使用同情用药呢？主要包括患者、医生和药企机构三个主体。
美国提供了多方渠道供患者和医生查询同情用药信息，患者可以在面对无药可用的处境下向FDA提出申请。不过，实际情况下绝大多数同情用药均由具有执业医师执照的医生提出。此外，药物的供应者也可以自行提出使用同情用药。
对于FDA而言，其本身一般不会主动要求同情用药，但偶尔会将一些开放性标签的临床试验转化到同情用药范畴。
同情用药在范围上还有如下几点扩展：
同情用药不只是用药，也包括器械等一切可以拯救患者性命的临床使用物。
已经上市的药物，例如肝炎药物用于其他疾病或适应证，这也属于同情用药。
上市后因安全性问题而退市的药物，若患者除此之外无药可用且利大于弊，也可以给患者使用该药物。
同一药物若在欧盟批准而美国未批准，患者需求时跨审批地区使用也属于同情用药。
患者参加临床试验时不符合入组标准，但是患者愿意或医生认为需要使用该药物，而申请对患者使用该药。
同情用药根据用药人数可以分为三类：
单个患者
少数患者
大规模人群，大规模人群的同情用药要采用治疗性临床试验的方式
怎样监管同情用药？
FDA对同情用药的监管，经过很长一段时间的规范。其中包括2009年和2016年两个重要时间节点。
2009年，FDA修订了临床试验法规，删除有关治疗使用的现有法规，并创建了CFR 312部分的第I部分，以合并和扩展有关同情用药范围的各种规定。2016年，根据《21st Century Cures Act》，FDA更新了同情用药的法规，鼓励公司在公共网站上发布扩大的药物使用信息，以促进重症患者或急需治疗的患者参加。
CFR 312 第I部分中，描述了“患者危急”和“无药可用”两个基本定义，以及评估利大于弊后通报FDA审批。必须强调，同情用药是一定要经过FDA批准的。而批准的方式具体有两种，一是直接提交药物的扩展应用申请，二是在IND之下递交特殊情况的使用申请。
紧急情况下，申请人可直接向FDA发邮件或打电话。这种情况下，在申请后数小时或数日内便可获得临时审批，并于用药后15个工作日内补交完整申请资料即可。这一方式的前提包括，需要有充足的证据证明该药物对患者安全，药物有充分临床前研究数据。
对于只有1位患者需要同情用药的情况，FDA规定，要申请针对个人的IND（single-patient IND）。如果同时有2个患者需要用某个药物，第1个患者的申请被批准，第2个患者并不一定仍能获批。因为涉及患者的个体差异，需以患者具体获益与风险比作为最终评价指标。
另外，紧急情况下用药虽然可以暂时不经过IRD（Institutional review board）批准，但是一定要在事后报备，获得FDA补批准。
如何具体实施同情用药？
同情用药的实施的流程，通常包括以下几方面：
确认需要使用药物
接触药品供应商
向FDA递交申请
联系IRB
获取药物
使用药品治疗
跟进用药情况并报告
同情用药实施的一般流程可以总结如下图：
费用方面，同情用药所涉及的药物大部分情况下药企会免费提供。如果药企想收费，可根据生产核算只收相应的成本。不论收费与否，选择权在于药企，FDA不能强迫药企免费提供同情用药。
值得一提的是，保险公司大多数情况下不会支付同情用药的费用。因为同情用药价格评估复杂，除了药品成本核算，还有用药过程产生的伴随费用。
同情用药的实施经验
作者在过去的工作中有过同情用药的实施经验。当时工作的公司正在进行子宫癌的临床试验。两位患者不符合我们临床试验的入组要求。因为她们的病情很严重，而且发展非常快，她们的医生希望用到这个临床药物。为了不影响正在进行的临床试验， 他们的医生提出使用同情用药的方式。
他们的医生申报单个患者临床申请，并交叉引用公司的IND, 公司提供免费药品。在与FDA的申报过程当中, 通过电话和电子邮件的方式与FDA进行交流，FDA的反应很快。同情用药的申报很快被批准，患者完成同情用药。患者的医生负责同情用药申报后期的跟进和报告。
FDA的同情用药批准情况
根据美国FDA官网公布的数据计算，CDER在2009~2018年间共收到10751份（平均每年约1075份）药物同情使用申请，其中10696份申请获批，批准率约为99.5%。
重大疫情下如何实施同情用药？
以新冠肺炎为例，美国一例新冠肺炎患者在入院后第7天，接受了静脉注射吉利德公司的瑞德西韦，这是一个典型的“单个患者临床申请”案例。单个患者可以使用这种方式实施同情用药进行治疗， 如果大量患者需要实施同情用药进行治疗， 则需要使用药物治疗性临床试验的方式，
目前在中国已经开展瑞德西韦用于治疗新冠病毒肺炎的III期临床随机、双盲临床试验。不过，这个临床试验不属于同情用药的范围，因为它的目的是进行临床实验以收集这个药物是否安全有效的信息，以支持这个药物的上市申报。
结语（划重点）
Q1：对于用于同情用药的药品，是必须用已进入临床以后的药品么？还是说临床前有足够的动物数据，还未申请IND的候选药物也可以？
Dr. Du：同情用药的一个条件就是要有足够的临床证据证明药物的安全性和有效性，因此临床前的药物不应该作为同情用药。
Q2:对于获得同情用药的药物，资助方（制药公司）是否需要公开扩大药物的使用信息及在何处可以看到这些信息?
Dr. Du：2016年，根据《21st Century Cures Act》，FDA更新了同情用药的法规，鼓励公司在公共网站上发布同情用药药物使用信息，以促进重症患者或急需治疗的患者参加。患者可以从这些公共网站查询关于同情用药的相关信息。
