Simone
一、第-代头孢菌素的特点及应用 较早开发,抗菌活性较强,抗菌谱较窄,抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌。
对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定,对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定,仍能被许多革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶所破坏。
以头孢唑啉(原名先锋 V号)为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特点。
它们对金葡菌、链球菌(肠球菌除外)等革兰氏阳性菌具有较强的活性,优于第二、三代头孢菌素。
由于第一代头孢菌素对革兰氏阴性菌产生的 β-内酰胺酶稳定性较差,所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。
它们仅对沙门氏菌属和痢疾杆菌有良好的抗菌作用。对大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、枸橼酸杆菌具有一定的抗菌作用。
对吲哚阳性变形杆菌和产气杆菌的作用较差。
对塞拉蒂(原译沙雷)氏菌、不动杆菌、绿脓杆菌和粪链球菌耐药或无抗菌作用。
第一代头孢菌素主要应用于革兰氏阳性菌感染,治疗革兰氏阴性杆菌感染常需与氨基糖苷类抗生素联合应用。
第一代头孢菌素按给药途径可分为注射和口服两类: ①注射用头孢菌素类。
代谢型的头孢噻吩(先锋Ⅰ号)抗革兰氏阳性菌作用较强,但在体内代谢快,所以半衰期较短(仅0.5小时),维持时间短。
非代谢型注射用头孢菌素头孢噻啶(先锋Ⅱ号)抗革兰氏阳性菌最强。
但由于肾毒性较大,已趋向淘汰;
头孢唑啉(先锋V号)和头孢拉定(先锋Ⅵ号)是临床上最常用的第一代注射用头孢菌素。
②口服头孢菌素类。包括头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗,其抗菌作用强度依序渐增。 总结如下:
①对革兰阳性菌(包括对青霉素敏感或耐药的金葡菌)的抗菌作用较第二、三代强,对革兰氏阴性菌的作用较差;
②对青霉素酶稳定,但仍可为革兰阴性菌的β-内酰胺酶所破坏;
③对肾脏有一定毒性。
第一代头孢菌素对吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、产气杆菌、假单胞菌、沙雷杆菌、拟杆菌、粪链球菌(头孢硫脒除外)等微生物无效。
本代抗生素中常用品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗等。
其中除头孢唑林只能供注射外,其他的均可用于口服,也称口服头孢。
头孢噻吩、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林等均已少用或不用。
第一代头孢抗革兰阳性需氧菌活性强(MSSA、PSSP、链球菌组、草绿色链球菌),抗少数革兰阴性需氧杆菌活性(大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌)。
肾毒性较第二、三代大。
对β-内酰胺酶较稳定,不及第二、三代。主要用于耐药金葡菌感染及敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染等。
药物有: 头孢噻吩(先锋霉素1号) 头孢噻啶(先锋2号) 头孢氨苄(先锋4号) 头孢拉定(先锋6号) 头孢来星(先锋霉素
3、头孢甘酸) 头孢唑啉钠 (先锋5号)其特点是耐酶、高效、低毒,对革兰阳性菌及阴性菌一般均有效,临床适应证非常广泛。
头孢乙腈(头孢氰甲,头孢赛曲,头孢菌素7) 头孢匹林 (头孢吡硫、头孢菌素
8、吡硫头孢菌素、头孢吡硫钠) 头孢硫脒(先锋霉素18、头孢菌素18)本品为第一代头孢菌素,为我国首先创用于临床。
头孢羟氨苄 (头孢氯氨苄、希刻芳、单水头孢氯氨苄)
二、第二代头孢菌素的特点及应用 除保留了第一代的对革兰氏阳性菌的作用外,由于它们对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶较第一代稳定,抗菌谱也较第一代广,所以显著地扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。
对革兰氏阳性细菌,除对痢疾杆菌和沙门氏菌显示较强的抗菌活性外,对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第一代头孢菌素。
它们对第一代头孢菌素抗菌作用较差的变形杆菌和产气杆菌亦有一定的抗菌活性,对不动杆菌的抗菌作用较差。
对绿脓杆菌和粪链球菌均无抗菌活性。
对金葡菌、脑膜炎球菌具有很强的抗菌活性,与第一代头孢菌素相近。
第二代头孢菌素按化学结构可分为两小类,即酰胺型头孢烯和头霉素类。
①酰胺型头孢烯类。包括头孢孟多、头孢替安和肟型的头孢呋辛。
头孢孟多抗革兰氏阳性菌的活性较第一代的头孢唑啉稍差,而抗革兰氏阴性杆菌的作用优于第一代头孢菌素。
头孢替安抗革兰氏阳性菌的活性与头孢孟多相似,而对革兰氏阴性杆菌中的大肠杆菌、肺炎杆菌和奇异变形杆菌等的抗菌作用则优于头孢孟多和头胞西丁。
头孢呋辛抗革兰氏阳性菌的活性与头孢孟多相似。
由于在7-β位上有顺式构型的甲氧亚基(肟型)的结构,妨碍β-内酰胺酶分子接近β-内酰胺环,因而能耐受β-内酰胺酶水解。
对葡萄球菌和某些革兰氏阴性杆菌产生的β -内酰胺酶较头孢孟多稳定。 ②头霉素类。
在第二代头孢中有头霉素类(甲氧基型头孢)的头孢美唑、头孢西丁和头孢替坦。
由于它们在7-α 位上具有甲氧基,所以具有抗厌氧菌和需氧菌的双重广谱特性,且对革兰氏阴性菌产生的 β-内酰胺酶较稳定。
外科和妇产科以厌氧菌和需氧菌的混合感染较为多见,而头霉素类药物是值得选用的药物。
这些7-α 甲氧基型头孢菌素对粘质塞拉蒂氏菌、吲哚阳性变形杆菌、耐β- 内酰胺类的革兰氏阴性杆菌和厌氧如拟杆菌的活力均高于无 7-α甲氧基的同系物。
与肟型头孢菌素相比,甲氧基型头孢菌素对头孢菌素酶的水解具有较高的抵抗力,同时对此酶也有抑制活力。
在头霉素中头孢美唑在抗菌谱和抗菌活力两方面都优于头孢西丁。
总结如下:
①对革兰阳性菌作用与第一代头孢菌素相仿或略差,对多数革兰阴性菌作用明显增强,部分对厌氧菌有高效,但对绿脓杆菌无效;
②对多种β-内酰胺酶比较稳定;
③对肾脏的毒性较第一代有所降低。
(l)抗酶性能强一些革兰阴性菌(如大肠杆菌、奇异变形杆菌等)易对第一代头孢菌素耐药。
第二代头孢菌素对这些耐药菌株常可有效。
(2)抗菌谱广第二代头孢菌素的抗菌谱较第一代有所扩大,对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠秆菌属均有抗菌作用。
第二代头孢菌素对假单胞属(铜绿假单胞菌)、不动杆菌、沙雷杆菌、粪链球菌等无效。
对革阳菌较第一代略差,对革阴菌做用明显增强,部分厌氧菌高效。
对β-内酰胺酶较稳定。
对肾毒性较第一代小。主要用于敏感菌所致的呼吸道、胆道及泌尿感染等。
药物有: 头孢孟多(头孢羟唑) 头孢克洛(头孢氯氨苄) 头孢尼西钠 头孢呋辛(西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣、赐福乐信)对G+与G-杆菌均有效,对呼吸、泌尿系统等感染有效,与利尿剂合用加重肾功能不全。
肝肾双相排泄,可透过血脑屏障。
头孢呋辛酯 (头孢呋肟酯,新菌灵)本品为头孢呋辛的醋酸乙酯,在体内水解后释出头孢呋新而发挥其抗菌活性。
头孢西丁 (甲氧头孢噻吩、噻吩甲氧头孢菌素、美福仙、先锋美吩、头孢甲氧噻吩、头孢甲氧霉素、头霉噻吩、头霉甲氧噻吩、CFX) 头孢美唑 (先锋美他醇、头孢美他唑、氰唑甲氧头孢菌素、头孢氰四唑、头孢美唑、CMZ)
三、第三代头孢菌素的特点及应用 对多种β-内酰胺酶稳定,对革兰氏阳性菌和阴性菌均有显著的抗菌活性。
与第一、二代相比,其抗菌谱更广,抗菌活性更强。
特别对革兰氏阴性杆菌的抗菌谱广、抗菌作用强。
有些品种对绿脓杆菌或脆弱拟杆菌亦有很好的抗菌作用。
它们除对痢疾杆菌、沙门氏杆菌有高度抗菌活性外,对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、产气杆菌等均有显著的抗菌作用。
其抗菌活性均优于第一、二代头孢菌素。它们对塞拉蒂氏菌也有很好的抗菌作用。
第三代头孢菌素对产酶和不产酶金葡菌一般是敏感或中敏。
对金葡菌的抗菌活性虽不及第一、二代头孢菌素为强,但仍属有效范围。它们对粪链球菌抗菌活性亦差。
对脑膜炎球菌显示了极为突出的抗菌活性。
第三代头孢菌素按化学结构可分为三小类: ①酰胺型头孢烯类。
包括氨噻肟型和哌嗪型两类。
氨噻肟型头孢菌素包括头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松和头孢他啶等。
由于有氨噻肟基,所以对β-内酰胺酶稳定。
前四种抗菌谱广,抗菌作用强,而头孢他定由于有羧基,所以有较强抗绿脓杆菌作用,在头孢菌素中,抗绿脓杆菌活性最强,其作用高于头孢哌酮。
头孢三嗪是长效头孢菌素。
哌嗪型的头孢哌酮抗菌谱广,且具有抗绿脓杆菌作用,但对β-内酰胺酶的稳定性较氨噻肟型和甲氨基型弱。
②头霉素类。
包括头孢米诺等,兼具抗厌氧和需氧的双重特性,与第二代头孢的头孢美唑相比其抗革兰氏阴性菌的作用更强、抗菌谱更广,但对金葡菌的活性较低。
③氧头霉素。亦属头霉素,拉他头孢兼具抗厌氧和抗需氧菌的双重广谱作用,并对 β-内酰胺酶稳定,但有时有出血的不良反应,所以合成氟莫头孢。
与拉他头孢相比,后者抗金葡菌的活性较低,而前者对各种细菌的活性都是高的,特别是对耐甲氧西林的金葡菌具有较高的活性。
当然两者抗绿脓杆菌的活性较低。 总结如下:
①对革兰阳性菌有相当抗菌活性,但不及第一、二代头孢菌素,对革兰阴性菌包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌如脆弱类杆菌均有较强的作用;
②其血浆t1/2较长,体内分布广,组织穿透力强,有一定量渗入脑脊液中;
③对β-内酰胺酶有较高稳定性;
④对肾脏基本无毒性。
(1)抗菌谱扩大第三代头孢菌素的抗菌谱比第二代又有所扩大,对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、消化球菌、以及部分脆弱拟杆菌有效(不同品种药物的抗菌效能不尽相同)。
对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。
(2)耐酶性能强 对第一代或第二代头孢菌素耐药的一些革兰阴性菌株,第三代头孢菌素常可有效。
对厌氧菌及革兰阴性菌较强(包括酮绿假单胞菌),对革阳菌作用不及
一、二代。对β-内酰胺酶更稳定。
对肾基本无毒性。
主要用于敏感菌引起的严重感染如泌尿系,肺炎,脑膜炎,败血症及铜绿假单胞菌感染等。
其中头孢他啶目前作用于抗铜绿假单胞菌最强的抗生素。
第三代头孢目前耐药情况严重,我国的超广谱内酰胺酶(ESBLs)主要是分解头孢噻肟的CTX-M型。
药物有: 头孢曲松(菌必治)治疗淋病的第一线药物。
头孢他定(复达欣、凯复定) 头孢哌酮(先锋必素) 头孢噻肟钠(头孢氨噻肟、氨噻肟头孢菌素、头孢泰克松、西孢克拉瑞、CTX),第三代半合成头孢菌素,抗菌谱比头孢呋肟更广,对革兰阴性菌的作用更强。
头孢唑肟钠 (头孢去甲噻肟、益保世灵、去甲氨噻肟头孢菌素、安普西林、去甲酰氧甲基唑肟头孢菌素、安保速灵、CTZ、CZX、CFX)由于本品系从肾脏排泄,对肾盂肾炎及尿路感染疗效尤为显著。
头孢甲肟(头孢甲肟、倍司特克、CMX、头孢塞肟四唑、氨噻肟唑头孢菌素、头孢氨噻肟唑、噻肟唑头孢) 头孢匹胺 (头孢匹胺钠、头孢吡四唑、头胞吡胺钠、先福吡兰(不能肌注)) 头孢克肟(氨噻肟烯头孢菌素,世福素、达力芬)本品为第三代口服头孢菌素 头孢泊肟酯 (施博)本品为口服用广谱第三代头孢菌素,是头孢泊肟的前体药物。
本品口服后被肠道吸收,经肠壁酯酶水解产生具抗菌活性的头孢泊肟。
头孢他美酯(头孢美特酯)本品为半合成第三代的口服头孢菌素。
头孢地尼 头孢特仑(头孢特仑新戊酰氧甲酯 ,头孢特伦酯,头孢特仑,托米伦)本品为第三代口服头孢菌素的酯化物。
头孢拉奈 拉氧头孢(羟羧氧酰胺菌素,氧杂头霉素、拉他头孢) 头孢米诺(美士灵)为头霉素衍生物,由半合成法制取,其作用性质与第三代头孢菌素相近,制成品为七水合物。
四、第四代头孢菌素的特点及应用 头孢匹罗和头孢吡肟对肠杆菌科细菌的抗菌活性要强于头孢他啶和头孢氨噻肟,对铜绿假单孢菌的抗菌活性要优于头孢氨噻肟但略低于头孢他啶。
但值得注意的是,第四代头孢菌素对革兰阳性球菌如葡萄球菌属、链球菌属特别是其中的耐青霉素肺炎链球菌的杀菌活性较第三代头孢菌素明显增强。
从目前已有的资料来看,在第四代头孢菌素中以头孢匹罗对革兰阳性球菌的抑菌作用最强。
应该指出的是,第四代头孢菌素对厌氧菌和甲氧西林耐药的金葡菌(MRSA)作用仍不理想。
对β-内酰胺酶有更好的稳定性 与第三代头孢菌素相比,第四代头孢菌素对Richmond-Sykes分类I型由染色体介导的β-内酰胺酶有很好的的稳定性。
值得注意的是,它们对其中由AmpC基因介导的β-内酰胺酶也有很好的稳定性。
AmpC基因是存在于几乎所有革兰阴性杆菌的编码β-内酰胺酶的结构基因,在一些细菌如大肠埃希菌,AmpC基因表达很低,不足以引起细菌耐药,但另一些细菌如阴沟肠杆菌,弗劳地枸橼酸菌,沙雷菌,铜绿假单孢菌的AmpC基因表达可被诱导,多种β-内酰胺类抗菌药物对它都有诱导作用,可以引起酶水平成百上千倍升高并引起对多种β-内酰胺类抗菌药物的交叉耐药,特别是可以引起对第三代头孢菌素耐药,因此由它引起的细菌耐药在临床治疗中颇为棘手。
由于第四代头孢菌素对AmpC基因介导的β-内酰胺酶具有稳定性,所以在革兰阴性杆菌对第三代头孢菌素耐药时可以试用第四代头孢菌素。
应该指出的是,第四代头孢菌素对TEM-4、SHV-2、SHV-3、SHV-4等超广谱酶仍不稳定,所以它并非对所有耐第三代头孢菌素的革兰阴性菌都有效。
在药代动力学上的特点 第四代头孢菌素的药代动力学特点大致相同。
第四代头孢菌素虽然半衰期较短,但血清药物峰浓度高。
一次静脉注射2克头孢吡肟在4小时后对铜绿假单孢菌,8小时后对金葡菌,肠杆菌科细菌,链球菌仍有杀菌作用。
有报道头孢匹罗等可以有效地透过血脑屏障,在气管粘膜、肺组织的药物浓度分别为其血药浓度的56%、36%。
健康志愿者单次静脉注射第四代头孢菌素药代动力学参数 药物名称 静注剂量(g) 血清药物峰浓度(g/L) 半衰期(h) 肾排泄率(%) 蛋白结合率(%) 头孢匹罗 2 0.175 1.9 70～90 <10 头孢吡肟 2 0.133 1.8 80 19 总结如下: 第三代头孢菌素对革兰阳性菌的作用弱,不能用于控制金黄色葡萄球菌感染。
近年来发现一些新品种 如头孢匹罗(Cefpirome)等,不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能,还对葡萄球菌有抗菌作用,称为第四代头孢菌素。
第四代头孢菌素有两个主要特点,一是抗菌谱扩大,抗阳性菌活性与头孢曲松相似,抗阴性菌活性与头孢他啶相似,包括铜绿假单胞菌和产β-内酰胺酶的肠杆菌属细菌。
二是对β-内酰胺酶稳定,诱导ESBL活性低。
无肾毒性。主要用于难治感染。 药物有: 头孢吡肟(头孢匹美) Cefepime (Maxipime)别名:马斯平、头孢匹美 头孢匹罗 Cefpirome (Cefrom) 头孢唑南 Cefuzonam (Cosmosin)
