Simone
化疗引起的卵巢功能损伤的预防 2014-10-12 中国妇产科网  该综述对目前化疗导致卵巢功能损害的机制和可能的药物进行了详细的综述。
细胞毒性药物治疗后最重要的长期后果之一就是不孕、激发的卵巢早衰。目前保护生育功能的方法包括卵子/胚胎冷冻和卵巢组织的冷冻。
但是这些方法均是有创的，而且费用相当高。到目前，我们对化疗期间保护生育功能方面进步有限，主要是由于我们对细胞毒性药物对卵巢的影响机制认识有限。 细胞毒性药物对卵巢功能的影响 临床上细胞毒性药物对卵巢功能的影响是一个大的范围，可以没有影响，也可以使所用卵泡丢失从而导致不孕。卵巢损害的程度和对生育功能的影响取决于药物的类型、剂量以及治疗时患者的年龄，年龄大的患者更容易发生卵巢早衰。
按照药物的作用机制可将细胞毒性药物分为七大类：烷化剂、铂类药物、蒽环类抗生素、植物碱类、抗代谢药物、紫杉醇类药物以及生物制剂。烷化剂具有极强的卵巢损害功能，并且跟患者的年龄高度相关。铂类药物风险强度为中度，可导致胚胎的早期死亡以及非整倍体变化。蒽环类药物可导致氧化应激，其对生育功能的影响为中低风险。长春新碱类药物在动物试验中有较强的导致非整倍体发生的风险，但临床研究发现并不增加卵巢衰竭的风险。抗代谢药物的研究有限，许多已有的研究表明并不影响患者的生育功能。对紫杉醇类药物的研究也不多，目前认为其风险低或无影响。
生物制剂是一类相对新的靶向的抗肿瘤药物，它指针对具体的一个分子发挥作用。因为使用时间短，对生育功能的影响还不明确。因为目前患者对接受联合化疗，使得预测患者卵巢受损的风险变得非常困难。
淋巴瘤治疗方案ABVD（阿霉素、博莱霉素、长春新碱、达卡巴嗪）对卵巢功能的影响相对少，很少发生卵巢早衰。
而COPP方案（环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、强的松）发生卵巢早衰的比例高达72%-100%。参见图1. 不同化疗药物对卵巢功能的影响。
化疗对生育功能的影响取决于休眠期原始卵泡存活或丢失量。化疗对卵巢有短期和长期作用。即刻短期作用发生在治疗过程中，是由于破坏了生长过程中的卵泡导致的短暂性的闭经。而长期的作用是破坏了原始卵泡所导致。多数的化疗药物优先作用于增殖快的细胞，从而抑制细胞的增生，而处于静止状态的原始卵泡并不是化疗药物的自然靶细胞。
而烷化剂为细胞周期非特异性药物，及时细胞处于休眠状态也会受到影响，从而使原始卵泡的数量减少。
紫杉醇和顺铂也会导致原始卵泡数量减少，其机制为直接影响卵泡和间接通过影响卵巢间质发挥作用。  化疗导致卵巢损伤的机制 一般来讲，细胞毒性药物导致DNA损伤，然后触发一些列复杂的反应导致细胞的凋亡。细胞的类型和化疗时细胞所处的周期决定了化疗的反应。在原始卵泡和窦状卵泡期，细胞处于静止期；
而在LH峰值的刺激下进入M期。
化疗药物导致卵巢功能损伤的的机制主要包括以下6个方面： 化疗对生长期卵母细胞的影响： 当窦状卵泡期的卵母细胞接触化疗药物后需要注意如果接触后短期发生受精，因为女性配子细胞损伤会影响受精和自然流产率，而且也可能会导致子代的先天性畸形。
动物实验已证实当卵母细胞成熟时接触化疗药物，多数细胞毒性药物具有致突变和致畸的作用。长期的随访研究发现在化疗结束后癌症幸存者中胎儿畸形和流产率并没有明显增加。在人类，一个卵子的生长成熟需要6个月的时间，因此治疗结束6个后妊娠是时的卵子在化疗中处于静止状态。 对生长卵泡中凋亡和DNA修复通路： 主要的凋亡通路为神经酰胺、Bax和caspases通路发挥作用。Rad51是DNA修复通路上的重要蛋白，可以保护卵母细胞免受DNA的损伤。
此外研究发现除凋亡通路外化疗药物还会诱导卵泡发生自我吞噬。
化疗对休眠期原始卵泡的影响： 在体内化疗对原始卵泡的影响是全部或部分性的丢失。研究主要来自异源性卵巢移植试验。将人体卵巢组织抑制到免疫缺陷小鼠体内后在给小鼠进行化疗，研究证实化疗增细胞的凋亡和原始卵泡数目的显著降低。当然，异源性移植有很多本身的缺点，可能移植后本身也会使原始卵泡数目降低。
此外，异源性移植还可能触发原始卵泡的活化进程。 原始卵泡中DNA损伤和凋亡通路： 主要通过C-Alb、TAp6
3、PUMA、NOXA通路导致凋亡的发生。 化疗诱导静止期卵泡活化： 近期的研究发现化疗可以触发静止期卵泡的活化和生长，从而导致损伤和卵巢储备功能的降低。主要通过PI3K/PTEN/Akt信号通路进行。
细胞毒性药物对卵巢间质的影响： 组织学检查证实化疗药物可以通过对卵巢间质造成损伤而间接的发挥作用。目前研究表明通过卵巢血管的损伤从而影响原始卵泡。
图2.卵巢损伤的分子通路。  预防/降低卵巢的细胞毒性损伤 目前可选的方法： 目前已确立的两种保留生育功能的方法为胚胎和卵子的冷冻，然而卵巢组织冷冻仍然在实验阶段。每种方法都有自身的局限性而限制了广泛应用。
胚胎冷冻需要患者有男性伴侣或愿意接受捐精，同时因为促排卵和取卵会使化疗延迟2-6周。卵母细胞冷冻方法的成功率没有胚胎冷冻高，它也需要时间进行促排和取卵。青春期前的患者不能进行胚胎冷冻或卵母细胞冷冻。卵巢冷冻虽然没有上述的限制，但是可能会将癌细胞再带到已治愈的患者身上。上述三种方法均需要在化疗前进行有创的操作、费用高，并且当患者准备怀孕时要进行辅助生育治疗。 一个好的保留患者生育功能的方法和药物应该满足几个条件：对于所用年龄段患者均适用、不带来额外的健康风险、不影响治疗、不需要后续创伤性的操作来实现生育。参见表II.保留生育功能药物的优缺点和风险。
 预防治疗的时机： 预防治疗应该在治疗之前或治疗的同时进行，甚至一些激素类药物要在治疗开始前几周开始应用，以使卵巢达到一个新的稳态。具有潜在作用的药物：GnRH-a、1-磷酸鞘氨醇、伊马替尼、沙利度胺、他莫昔芬、G-CSF、AS101。具体见表III。
 文献来源：Roness H,Kalich-Philosoph L,Meirow D. Prevention of chemotherapy-induced ovarian damage:possible roles for hormonal and non-hormonal attenuating agents.Hum Reprod Update.2014;
20(5):759-774. 编译：王永学（北京协和医院妇产科）  更多精彩内容，请点击左下方【阅读原文】 号外期望广大妇产科同仁踊跃投稿，可以很学术，但绝不仅限于学术，我们将择优发布。 E-mail: zhangliang@yapot.cn  推荐阅读：青少年和年轻女性的原发性卵巢功能减退  阅读 2352
