Simone
2014-02-18用药助手摘要：
一、上世纪妊娠药害事件（己烯雌酚、沙利度胺）
二、影响妊娠用药安全因素三、妊娠药物危险性等级四、妊娠常见并发症药物治疗及常用药物（高血压、糖尿病、感冒、维生素）五、妊娠期安全用药原则六、正确对待妊娠期用药直接关系到下一代的身心健康。妊娠期妇女的生理、药理特殊性，以及胎儿在整个孕期中对药物的敏感性，使得妊娠期用药安全性问题成为人们关注的焦点。妊娠是一个特殊阶段，在对孕妇用药时要从母婴两方面考虑，权衡利弊，以防用药不当，确保母婴安全。
一、上世纪妊娠药害事件（己烯雌酚、沙利度胺）随着医疗和社会条件的不断完善，围产期用药问题已日益受到人们的关注。以往，孕期用药主要考虑的是对母体疾病的治疗，而较少考虑药物对胎、婴儿的影响。60年代初，震惊全球的「反应停事件」导致数千例胎儿出现短肢畸形的沉痛教训，唤起了人类对药物致畸作用的高度警惕，及对围产期用药的高度关注。
1、己烯雌酚与少女阴道癌己烯雌酚是一种广泛用于治疗先兆流产的药物。1966-1969年间，美国波士顿市妇科医院的医生们在较短时间里先后发现有8名十多岁的少女患阴道癌，大大超过了自然情况下这种病在少女人群中的发病率。经过深入的流行病学调查，证明这些病例的发生与患者母亲妊娠期间服用己烯雌酚有因果关系，其相对危险度大于132倍。其他医院也陆续有报道，至1972年，各地共收到91例8-25岁的阴道癌患者的报告，其中49例患者的母亲在妊娠期间服用过己烯雌酚。
2、沙利度胺与海豹肢畸形沙利度胺(反应停)于1956年首先在西德上市。因它能用于治疗妊娠反应，迅速风行于欧洲、亚洲、澳洲、北美（不包括美国）、拉丁美洲的17个国家。1961年10月，三位德国医生在西德妇科学家会议上报告了一些海豹肢畸形患儿的病例，引起了大家的重视。以后其他地方报告接踵而来，许多新生婴儿的上肢、下肢特别短，甚至没有臂部和腿部，手和脚直接连在身体上。经过长时间的流行病调查，证明这种「海豹肢畸形」是与患者的母亲在怀孕期间服用沙利度胺有关。调查发现，该药在几个国家里共引起畸形1万余人，仅在西德就有6000到8000例。美国、瑞士和当时的东德，由于对进口药品审批严格把关，基本上没有受到这个事件的冲击。
二、影响妊娠用药安全因素妊娠是一个特殊时期，母体与胎儿系同一环境中的两个紧密联系的独立个体，母体生理反应和对药物的敏感性较之平常有很大差异，胎儿主要靠胎盘去获得必需的营养物质和排泄代谢产物，妊娠期间用药，由于胎儿对母体的这种依赖关系，势必对胎儿的生长、发育带来影响。
1、孕妇的药动学特点：妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长，肠蠕动减弱减慢，口服药物吸收峰值常偏低，早孕反应孕妇口服效果更差；妊娠期血容量明显扩张，血浆流量增加35%，血液稀释，血药浓度降低，妊娠期肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50%，肾的排出过程可能加快，也会导致血药浓度降低，药物半衰期可能会缩短，故孕期的用药量和给药间隔比非孕期大而短；妊娠期血浆白蛋白减少，药物蛋白结合率降低，血中游离药物增多，可致药物分布容积增大，妊娠期肝脏负担加重，肝脏对药物的清除减慢，妊娠晚期仰卧位时肾血流量减少，可使肾排出药物延缓，尤其伴高血压者，肾功能受影响，药物排泄减慢减少。这些特点可能导致药物在体内蓄积。
2、胎儿的药代动力学特点：大多数药物能经胎盘进入胎儿体内，脂溶性大、解离度低、蛋白结合率低的药物更易经胎盘转运入胎儿体内，药物还可以通过胎儿吞噬羊水自胃肠少量吸收。药物主要分布于胎儿肝脏、脑、心脏等器官，由于胎儿的肝脏发育不完善，药物代谢酶缺乏，对药物的解毒能力较低，胎儿的肾小球滤过率低，药物及降解产物排泄延缓。一方面，药物通过胎盘转运到胎儿与其代谢产物经胎儿转运到母体再代谢的速度相比，后一过程往往慢得多，所以药物易在胎儿体内蓄积。另一方面，胎儿的血液循环特点造成药物分布不均匀，即药物易在多血的器官如肝脏中蓄积，而在少血的器官如肺感染时则难以到达局部发挥作用，同时分布的不均衡容易导致药物中毒。
3、胎儿的发育特点：受精后2周内，孕卵着床后，药物对胚胎是「全」或「无」的影响。「全」:有害药物全部或部分破坏胚胎细胞，致使胚胎早期死亡导致流产。「无」:有害药物并未损害胚胎或仅损害少量细胞，此期细胞在功能上具有潜在的多向性，可以补偿、修复损害的细胞，胚胎仍可继续发育不出现异常；受精后3-8周，第15-25天，是中枢神经系统处于分化发育阶段；第20-30天，是头与脊柱的骨骼和肌肉发生及肢芽出现阶段；第20-24天，是胚胎器官分化发育阶段，细胞开始定向发育，难以通过分化代偿来修复受损细胞，当受到有害药物作用后，即可产生形态上的异常而形成畸形，为药物的敏感期，尤其是8周内为高分化期，亦为药物的高敏感期，致畸危险最大；9周至足月是胎儿生长、器官发育、功能完善阶段，唯有神经系统、生殖系统和牙齿仍在继续分化，特别是神经系统分化、发育和增长是在妊娠晚期和新生儿期达最高峰，当受到有害药物作用后，由于肝酶结合功能差和高血脑通透性，造成胎儿功能发育迟缓(IUGR)、低出生体重、功能行为异常、早产率增加等。在妊娠期绝对安全的药物几乎是没有的，为此，应尽量避免使用不必要的药物。
4、妊娠分期（安全期、高敏期、中敏期、低敏期）一般而言，服药时间发生在孕3周(停经3周)以内，称为安全期。由于此时囊胚细胞数量较少，一旦受到有害物质的影响，细胞损伤则难以修复，不可避免地会造成自然流产。此时服药不必为生畸形儿担忧。若无任何流产征象，一般表示药物未对胚胎造成影响，可以继续妊娠。孕3周至8周内称高敏期。此时胚胎对于药物的影响最为敏感，致畸药物可产生致畸作用，但不一定引起自然流产。此时应根据药物毒副作用的大小及有关症状加以判断，若出现与此有关的阴道出血，不宜盲目保胎，应考虑中止妊娠。孕8周至孕4-5个月称为中敏期，此时是胎儿各器官进一步发育成熟的时期，对于药物的毒副作用较为敏感，但多数不引起自然流产，致畸程度也难以预测。此时是否中止妊娠应根据药物的毒副作用大小等因素全面考虑，权衡利弊后再作决定。继续妊娠者应在妊娠中、晚期作羊水、B超等检查，若是发现胎儿异常应予引产；若是染色体异常或先天性代谢异常，应视病情轻重及预后，或及早终止妊娠，或予以宫内治疗。孕5个月以上称低敏期。此时胎儿各脏器基本已经发育，对药物的敏感性较低，用药后不常出现明显畸形，但可出现程度不一的发育异常或局限性损害，如眠尔通引起胎儿生长发育迟缓，苯巴比妥引起脑损伤，链霉素、奎尼丁引起耳聋等。此时服药必须十分慎重。
三、妊娠药物危险性等级妊娠期间，胎儿通过胎盘和母体相连。母体把血液中所含的营养物质通过胎盘输送给胎儿供其生长发育的需要。胎儿则通过胎盘把代谢产物传递给母体，由母体代为排出。孕妇服药后，药物进入血液，通过胎盘亦可进入胎儿体内。因此，可能会给胎儿的生长发育造成不良影响。1979年，美国食品药品管理局(FDA)针对药物对胎儿的可能影响，将药物分为5类，这个分类目前被全世界广泛接受和使用：
1、药物危险性等级分类概念A类:对照研究没有发现在妊娠期会对人类胎儿有风险，这类药物可能对胎儿影响甚微。B类:动物研究未发现对动物胎儿有风险，但无人类研究的对照组；或已在动物生殖研究显示有不良影响，但在很好的人类对照研究中未被证实有不良反应。C类:动物研究显示对胎儿有不良影响，但在人类没有对照研究；或者没有人类和动物研究的资料。只有当对胎儿潜在的益处大于潜在的风险时才可以使用该类药物。D类:有确切的证据表明对人类胎儿有风险，但为了孕妇的获益这些风险是可以接受的，例如在危及生命时，或是病情严重只用安全的药物无效时使用该类药物。X级:动物或人类的研究均证实可引起胎儿异常，或基于人类的经验显示其对胎儿有危险，或两者兼有，且其潜在风险明显大于其治疗益处。该类药物禁用于孕妇或可能已经怀孕的妇女。
2、临床常用药物安全性归纳：A级:胎儿安全。此级药物极少，维生素属于此类药物，如合适剂量的维生素B、维生素C等。但在正常范围量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸，而成为X类药物。B级:相对安全。此级药物亦不多，部分常用的抗生素均属此类，如所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素都是B类药物。林可霉素、克林霉素、红霉素、呋喃妥因也是B类药。甲硝唑虽然在动物实验中对啮齿类动物可致畸，但在人类，长时间积累的大量临床资料证实早期妊娠应用，也未增加胎儿致畸率，所以FDA将其置于B类。抗结核药乙胺丁醇是B类药物。解热镇痛药中吲哚美辛(消炎痛)、双氯芬酸、布洛芬均属B类药。需注意妊娠32周以后服用吲哚美辛可能使胎儿动脉导管狭窄或闭锁，致胎儿死亡，故32周后不应再服吲哚美辛。心血管系统药物中洋地黄、狄高辛及西地兰均属B类药。肾上腺皮质激素类药物泼尼松龙也属B类药。C级:权衡后慎用。此级药物较多，其或问世时间不够长或较少在孕妇中应用，主要是早期妊娠应用对胚胎、胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确切的结论。使用要谨慎，尽量选用可替代的药，必要时权衡利弊后，向患者或家属说明选用该药的理由。抗病毒药大多数属于C类，如阿昔洛韦及治疗艾滋病的齐多夫定。部分抗癫痫药和镇静剂如乙琥胺、巴比妥、戊巴比妥等，在自主神经系统药物中，拟胆碱药、抗胆碱药均属C类；拟肾上腺素药中部分属于C类，如肾上腺素、麻黄碱、多巴胺等。抗高血压药中甲基多巴、哌唑嗪及所有常用的血管扩张药均属C类药，利尿剂中呋塞米(速尿)、甘露醇均为C类药。在肾上腺皮质激素类药物中，倍他米松及地塞米松均属C类药。D级:不得已的情况下使用。由于已有实验和临床上的证据，对分类属于D类的药物在妊娠期，特别是在早期妊娠阶段尽可能不用。典型如四环素族，妊娠期用了四环素或土霉素，破坏胎儿齿釉质，致成人时牙齿发黄。氨基糖苷类在妊娠期尽可能不用，例如链霉素等，可能损害第Ⅷ对脑神经而使听力丧失。抗肿瘤药几乎都是D类药。镇痛药小剂量使用时为B类药，大剂量使用则
