Simone
编者按：在全球范围内，宫颈癌仍是女性第四大常见的恶性肿瘤。
2020年11月17日，世界卫生组织（WHO）发布了《加速消除宫颈癌全球战略》，除进一步明确宫颈癌防治路径外，包括中国在内的194个成员国首次一致承诺，全面消除一种癌症。
一年多过去了，全球宫颈癌进展如何？我们精选国际权威期刊近期文献，围绕宫颈癌筛查、人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗接种、手术治疗、预后分析、免疫组学特征等内容传递前沿进展，分享研究精要。
【1】做好筛查，消除宫颈癌更近一步
JAMA临床指南概要：《普通风险人群宫颈癌筛查指南》
（原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34766970/）
前情提要
11月12日，“JAMAClinicalGuidelinesSynopsis”（“JAMA临床指南概要”）专栏在线发表了《普通风险人群宫颈癌筛查指南》概要。
该指南由美国癌症协会（ACS）制定，全文已于2020年7月首发于CA:ACancerJournalforClinicians期刊，是在2012年版基础上修订更新形成。
时隔一年余，指南制定专家组成员、芝加哥大学医学系AndrewM.Davis教授等从指南推荐要点、临床问题总结、指南来源特征、证据基础、获益与危害、讨论、未来研究需求或正在研究的领域等七方面对指南进行了回顾与撷萃，持续强调了将指南付诸实践的重要性，指南概要也有助于临床医生更好地理解指南、开展研究。
划重点
主要推荐：
（1）筛查起始年龄：25岁，无论性生活史和HPV疫苗接种情况（强烈推荐）。
（2）筛查频率：首选每5年一次HPV检测，直至65岁（强烈推荐）；次选每5年一次HPV+细胞学联合筛查或每3年一次单纯细胞学检查（强烈推荐）。
（3）筛查终止时机：65岁以上女性，如果过去25年中无2级及以上宫颈上皮内瘤变（CIN）病史，且过去10年中有充分的筛查并为阴性结果，建议停止筛查（合理推荐）。
更新要点（与2012版相比）：
（1）筛查起始年龄由21岁推迟至25岁。
（2）筛查时间间隔由每3年一次延长至每5年1次。
（3）筛查方式上，细胞学检查不再作为首选推荐。
未来研究需求：
（1）通过调查评估指南对实践和关键结局的影响，包括筛查的起始和依从性情况、有效避孕和及时可靠的产前筛查、25岁以下女性的性传播感染率。
（2）生殖健康权益的种族平等性以及社会经济差异对生殖健康水平的影响。
（3）推迟筛查起始年龄和延长筛查时间间隔产生的社会心理影响。
（4）2020版指南未针对不同HPV疫苗接种状态人群进行分别推荐，监测和分析接种人群的筛查结果对循证积累将有重要价值。
【2】甄选高效经济的手段，让宏观目标更加清晰可及
TheLancetOncology评论文章：《简化WHO消除宫颈癌的目标》
（原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34634253/）
内容精要
WHO将“消除宫颈癌”定义为发病率降低并保持在4/10万以下，需要达到“90-70-90”的防控目标，即90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种、70%的女性在35岁和45岁之前接受高效检测方法筛查、90%存在宫颈上皮内瘤变3级+（CIN3+）的女性得到治疗。
这一目标也表明接种疫苗与筛查必须联合进行，才能最高效地实现消除。
近期关于HPV疫苗接种剂量和效价的一些研究进展使“90%的疫苗接种率”这一目标更加清晰可及。
例如，TheLancetOncology同期发表的一项印度多中心前瞻性队列研究（NCT00923702），对接种不同剂量四价HPV疫苗的10~18岁女孩进行了长达10年的随访观察，同时对受试者婚后18个月及头胎产后6个月通过内窥镜检查获取HPV检测标本。
HPV16/18至少涉及70%宫颈癌的发生。
该研究中HPV持续感染定义为随访期连续两年检测中出现HPV16或HPV18这两种特定亚型阳性。
结果显示，对14000余名受试者中位随访9年，接种单剂四价HPV疫苗预防HPV16/18持续感染的有效性达95.4%[95%可信区间（CI）：85.0%~99.9%]，且单剂的保护效力与2剂（93.1%，95%CI：77.3%~99.8%）和3剂（93.3%，95%CI：77.5%~99.7%）相当。
此外，综合既往多项相关研究，相较于单剂四价、3剂四价HPV疫苗，单剂二价HPV疫苗在长期维持HPV18血清抗体滴度水平上更具优势。
因此，作者认为，针对“90%的疫苗接种率”这一目标，这些证据支持单剂二价HPV疫苗是最经济高效的选择，能够为年轻女性提供10年以上的有效保护。
对于“筛查覆盖率达70%”的目标，假设疫苗保护直至25岁，35岁时完成一生一次的筛查非常需要高灵敏度和高特异度的分层筛查策略。而“90%的CIN3+病变治疗率”目标的实现则需要大量的基础资源。
随着治疗性HPV疫苗的发展，这一负担可逐渐减轻，因为治疗性HPV疫苗有望在CIN3癌变前完全清除病变。在资源有限的条件下，这也是消除宫颈癌关键的最后一步。
【3】宫颈癌根治术开腹与微创之争——远期疗效孰优孰劣？
CIRCOLGroup研究得出新答案
（原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34545531/）
研究亮点
关于早期宫颈癌根治术开腹与微创术式之争，2018年LACC研究的意外结果改写了美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国妇科肿瘤学会（SGO）等多部国际权威指南，研究显示微创手术显著增加了疾病复发和患者死亡风险。
开腹手术仍是目前的金标准。但LACC研究之后仍陆续有新的研究结果出炉，结论有与之一致的，也有与之相左的，探索和争议不断。
AnnalsofSurgicalOncology杂志近期在线发表的一项来自巴西的多中心大样本倾向匹配回顾性队列研究得出了与LACC研究不同的结论，研究者认为，早期宫颈癌根治性子宫切除术开腹与微创术式具有相似的生存结局。
主要结果
经过筛选和倾向匹配，研究最终纳入了2007-2017年间的526例肿瘤长径小于等于4cm、ⅠA2~ⅠB2期（根据2018FIGO标准）宫颈癌患者。
微创组与开腹组各263例，两组复发率和死亡率均无统计学差异（10.6%vs9.1%，P=0.55；4.9%vs8.0%，P=0.15），3年无病生存（DFS）率和5年总生存（OS）率也相当[88.2%vs90.3%，风险比（HR）=1.32，95%CI:0.76~2.29，P=0.31；91.8%vs91.1%，HR=0.80，95%CI:0.40~1.61，P=0.53]。
亚组分析显示，在肿瘤长径小于等于2cm亚组，微创组与开腹组的3年DFS率和5年OS率未见统计学差异（90.8%vs95.7%，P=0.16；
93.6%vs93.1%，P=0.82），肿瘤长径大于2cm亚组中两组3年DFS率和5年OS率也相当（85.4%vs83.9%，P=0.77；89.8%vs88.9%，P=0.35）。
更多思考
尽管这是一项回顾性队列研究，但倾向匹配确保了微创组与开腹组基线资料的可比性，且该研究样本量较大，提升了统计学分析的可靠性。
入组人群特征上，CIRCOLGroup研究也包含了LACC研究中的ⅠA2~ⅠB1期患者，且均来自巴西的肿瘤专科中心。
对于早期宫颈癌根治术开腹与微创这一全球热议的焦点问题，研究者认为本研究贡献了有价值的数据。
中国每年宫颈癌新发病例占全球的19%，其中72.7%为ⅠA1~ⅡA2期的早期患者。在LACC研究以前，腹腔镜宫颈癌根治术被认为可作为开腹手术的安全、有效替代方式。虽然LACC研究改写了指南，但学术界仍未停止对微创手术的循证探索、技术改进和应用策略优化，以期达到与开腹手术相似的疗效，并将微创优势充分发挥。
循证探索方面，中国学者也有多项相关大型临床研究在积极进行中。技术改进方面，包括举宫器的应用、阴道离断方式等，以减少术中肿瘤细胞可能的逸出和播散。应用策略优化上，对肿瘤长径小于2cm的早期宫颈癌患者，包括LACC研究在内的多项研究尚不能完全否定微创手术的价值，微创手术适应证选择仍在继续探索。争议的存在能推动手术技术的不断完善，期待早期宫颈癌根治术微创技术迎来新的突破。
【4】机器人宫颈癌根治术，复发隐患在哪里？
看看AdventHealth癌症研究所带来的启示
（原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34757549/）
研究亮点
既往LACC研究等高级别证据已证实在早期宫颈癌根治术中，微创较开腹手术增加了复发和死亡风险。
为了分析影响微创手术预后的因素，以期为微创手术的技术改进和应用优化提供参考，美国AdventHealth癌症研究所开展了一项基于机器人宫颈癌根治术的相关研究，研究数据于11月10日在线发表于《肿瘤外科学年鉴》（AnnalsofSurgicalOncology）杂志。
结果显示，相较于其他复发形式，种植转移显著缩短患者OS，且约占所有复发的一半；肿瘤长径大于等于2.0cm是复发的独立危险因素；宫颈锥形切除术切缘阴性患者中未观察到复发。
主要结果
研究共纳入了2007-2018年间收治的112例符合入组标准的机器人宫颈癌根治术患者，临床分期为ⅠA2~ⅠB期（根据2018FIGO标准）、肿瘤长径小于等于4cm。
中位肿瘤长径为2.1cm[四分位数间距（IQR）：1.1~3.3cm]。
50例（45%）患者由于存在Sedlis标准或Peters标准中的危险因素而接受了术后辅助放疗±顺铂化疗。
中位随访61个月（IQR：36~102个月），112例患者中11例（9.8%）出现了复发，复发患者中位DFS为12个月（IQR：8.5个月）；且复发病灶均大于等于2.0cm，中位长径为3.0cm（IQR：2.6~4.0cm）。
肿瘤长径大于2.0cm与Sedlis标准中危因素和Peters标准高危因素均相关（P小于0.05）。
5例复发患者为种植转移，占所有复发病例的45%；相较于其他复发形式，种植转移OS显著缩短（中位值：22个月vs7.8年，P小于0.05）。
40例患者根治术前接受了宫颈锥形切除术，2例复发患者均为切缘阳性。
J-ONCOL
更多思考
基于本研究结果，通过术中措施降低种植转移风险可能有助于改善机器人宫颈癌根治术远期疗效，例如术中做到充分的无瘤原则以避免肿瘤细胞脱落种植和播散转移，尤其是与开腹手术操作不同的部分。无瘤原则理念应贯穿于每一个步骤。同时，112例患者中有16%的病例术后修正为ⅠB3期（术前临床分期为ⅠB2期），提示术前充分的影像学评估和满意的宫颈锥形切除术可能有助于准确分期、合理选择微创或开腹术式、降低术后复发率。
妇科肿瘤协作组（GOG）发起了一项前瞻性Ⅲ期随机对照试验——ROCC研究，将对比机器人与开腹宫颈癌根治术的疗效和安全性，即将招募受试者。关于机器人手术的利弊、价值、适应证选择等重要问题，ROCC研究结果有望给出更多答案。
【5】HPV相关肿瘤，生物学特征都相似吗？
JAMA子刊发表约翰·霍普金斯大学768例队列研究，初步揭示肿瘤部位异质性
图片
（原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34792560/）
研究亮点
既往研究发现，在口咽部鳞癌（OPSCC）患者中，HPV阳性者比HPV阴性者有更好的生存预后。但在非口咽部的头颈部鳞癌（non-OPHNSCC）及宫颈鳞癌中是否也是如此，尚存在争议。
JAMAOtolaryngology–Head&NeckSurgery杂志11月18日在线发表了来自约翰·霍普金斯大学的一项队列研究，探索了头颈部鳞癌（HNSCC）和宫颈鳞癌/宫颈管腺癌（CESC）中HPV状态与患者生存及肿瘤免疫原性的关系，以及不同部位肿瘤之间的差异。
结果表明，口咽部与非口咽部肿瘤中，HPV状态对预后和免疫原性的影响并不一致，并非如既往认为的HPV相关肿瘤生物学特征均相似。
研究者认为，这些发现为HPV阳性非口咽部肿瘤的预后预测带来了新的思考，也为HPV相关肿瘤基于肿瘤部位（口咽部/非口咽部）的分类提供了依据，为基于免疫原性的精准分层治疗奠定了基础。
主要结果
研究采集了TCGA数据库中79例OPSCC、435例non-OPHNSCC和254例CESC患者的基因组学、转录组学和临床数据。
分析显示，在OPSCC中，HPV阳性与更优的OS显著相关（校正HR=0.06，95%CI：0.02~0.17，P小于0.001），2年OS率显著高于HPV阴性者（92.0%vs45.8%，HR=0.10，95%CI：0.03~0.30，P=0.009）；但non-OPHNSCC和CESC中未见统计学相关性（校正HR=0.64，95%CI：0.31~1.27，P=0.20；校正HR=0.50，95%CI：0.15~1.67，P=0.30）。
图4.三类肿瘤的HPV阳性与阴性患者OS曲线图（从左至右：OPSCC、non-OPHNSCC和CESC）
免疫原性方面，OPSCC中HPV阳性者肿瘤免疫浸润和免疫调节受体表达水平高于HPV阴性者。
相较于HPV阳性non-OPHNSCC，HPV阳性OPSCC显示了更高的免疫相关指标表达，包括B细胞、T细胞、CD8+T细胞、T细胞受体多样性、B细胞受体多样性、细胞溶解活性评分及肿瘤变异负荷的独立性。
在non-OPHNSCC和CESC患者中，HPV阳性者与HPV阴性者的免疫相关指标表达相似。
更多思考
本研究验证了既往发现的HPV阳性较HPV阴性OPSCC有更优的预后；同时也揭示了肿瘤部位所致的异质性——非口咽部肿瘤中并非如此，且HPV状态与肿瘤免疫原性未见明显相关性。
上述结果带来了三方面思考，即HPV相关肿瘤的分类、HPV状态作为预后分层因素的价值、免疫治疗的敏感性及免疫增敏策略的探索。
免疫治疗方面，本研究提示HPV阳性OPSCC较HPV阴性OPSCC和HPV阳性non-OPHNSCC可能更敏感，为潜在获益人群。且无论HPV状态，OPSCC较non-OPHNSCC和CESC的肿瘤免疫微环境中B细胞、记忆性B细胞、CD8+T细胞、初始B细胞、淋巴细胞等的比例均更高。PD-1抑制剂与CTLA-4、TIGIT、BTLA或TIM-3抑制剂的联合可能有助于提高免疫治疗疗效，值得进一步探索。
作者：J-ONCOL
来源：嘉议肿瘤
参考文献：
Julie Chor,Andrew M Davis,Jennifer M Rusiecki.Cervical Cancer Screening Guideline for Individuals at Average Risk.JAMA.2021.
Diane MHarper,Laura S Rozek.Streamlining the WHO cervical cancer elimination goal.Lancet Oncol.2021；22(11):1484-1485.
Glauco Baiocchi,Reitan Ribeiro,Ricardo DosReis，etal.Open Versus Minimally InvasiveRadicalHysterectomyinCervicalCancer:TheCIRCOLGroupStudy.AnnSurgOncol.2021.
Christine K Fitzsimmons，Amanda J Stephens，Jessica A Kennard，etal.Carcinomatosis inEarly-Stage Cervical Cancer Treated with Robotic Radical Hysterectomy:RecurrencePatterns,Risk Factors,and Survival.AnnSurgOncol.2021.
Gangcai Zhu,Neha Amin,Matthew E Herberg，etal.Association of Tumor Site With the Prognosis and Immunogenomic Landscape of Human Papillomavirus-Related Head and Neck and Cervical Cancers.JAMA Otolaryngol Head Neck Surg.2021
